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Resumen
Las
enfermedades mitocondriales o encefalomiopatías mitocondriales
tienen un carácter multisistémico y afectan principalmente
a órganos con alta demanda de energía como el cerebro,
el músculo, la retina y el corazón. Son enfermedades
producidas por una alteración del metabolismo energético
de la mitocondria y heredadas de una forma no mendeliana, siguiendo
un patrón de herencia materna.
A continuación se presentan los hallazgos oftalmológicos
de una serie de 26 casos, distribuidos como sigue: 16 encefalomiopatías
mitocondriales (un síndrome de MERRF, un síndrome de
Kearns-Sayre, 8 síndromes de Leigh y6 de otras encefalopatías
no clasificadas), 7 miopatías, (2 con oftalmoplejia crónica
externa progresiva y/o ptosis, 2 miopatías aisladas y 3 miopatías
asociadas a otros síntomas extraneurológicos) y 4 casos
oligosintomáticos o asintomáticos de familiares de pacientes
con enfermedad mitocondrial.
Introducción
Las
enfermedades mitocondriales (1) o encefalomiopatías mitocondriales
están originadas por una alteración en el metabolismo
energético mitocondrial. Ésta se puede demostrar por
una alteración morfológica (fibras "rojo rotas"
en una biopsia muscular), diferentes déficits enzimáticos
en la cadena respiratoria mitocondrial o mutaciones en el DNA mitocondrial.
La finalidad del metabolismo mitocondrial es la producción
de energía en forma de ATP, para lo que se necesitan reacciones
enzimáticas secuenciales de oxidacción-reducción
localizadas en la matriz y la membrana interna mitocondrial. Hay cinco
complejos enzimáticos, cada uno compuesto por varios polipéptidos:
complejo I (NADH coenzima Q reductasa), complejo II (succinato deshidrogenasa),
complejo III (coenzima Q citocromo c reductasa), complejo IV (citocromo
Q oxidasa) y complejo V (ATP sintetasa).
Desde la primera descripción de una enfermedad mitocondrial
en una paciente con un cuadro de hipermetabolismo no hipertiroideo
secundario a un desacoplamiento de la oxidación-fosforilación
(Luft, 1962), se han descrito múltiples síndromes (1).
Estos se asocian a diferentes defectos de la cadena respiratoria mitocondrial
o alteraciones del DNA mitocondrial (DNAmt). Estas enfermedades pueden
tener un carácter multisistémico, puesto que no sólo
afectan al músculo esquelético, sino también
a otros órganos con alta demanda de ATP como el cerebro, el
músculo, la retina y el corazón.
El DNAmt ha sido totalmente secuenciado (2). Es una molécula
circular de doble cadena, compuesta por 16.569 pares de bases, que
codifica la síntesis de trece subunidades de cuatro complejos
enzimáticos de la cadena respiratoria (21) (7 del complejo
I,1 del complejo III, 3 del complejo IV y 2 del complejo V). En 1988
se describió la primera mutación del DNAmt en la neuritis
óptica hereditaria de Leber (LHON) (2,18). Otras enfermedades
mitocondriales (3) se asocian a mutaciones del DNAmt como el síndrome
de MERRF, el síndrome de MELAS, la enfermedad de Leigh o el
NARP. El DNAmt también puede presentar selecciones, como en
el caso del síndrome de Kearns-Sayre o la enfermedad de Pearson
(13). Las mutaciones suelen heredarse de forma no mendeliana, por
herencia materna, transmitiéndose de la madre a todos los hijos,
independientemente del sexo de éstos, y en un porcentaje variable
(si la mutación es heteroplásmica). Las selecciones
y las duplicaciones suelen ocurrir de forma esporádica (16),
aunque en algunos casos pueden ser autosómicas dominantes.
Otro tipo de trastorno genético son las deplecciones del DNAmt,
éstas dependen de factores nucleares, por lo que se heredan
de forma autosómica.
Algunas de estas enfermedades presentan hallazgos oftalmológicos
reseñables y éstos a veces son importantes para el diagnóstico
clínico, tal es el caso de la neuritis óptica hereditaria
de Leber (LHON), la oftalmoplejía crónica progresiva
(CPEO), el síndrome de Kearns-Sayre (6,7) (SKS) o el síndrome
NARP (6). La valoración de los hallazgos oftalmológicos
también es importante en otros cuadros clínicos como
el síndrome de MERRF, el síndrome de MELAS (9) o el
síndrome de Leigh (10). Dada la heterogeneidad clínica
de estas enfermedades y su variabilidad a lo largo de la evolución,
sobre todo durante la infancia, no siempre es posible clasificar todos
los pacientes en un síndrome clínico preciso; sólo
un seguimiento clínico por un servicio especializado, junto
con los estudios bioquímicos y genéticos, puede contribuir
en un futuro a poder clasificar estos pacientes de forma adecuada.
El seguimiento oftalmológico dependerá del cuadro clínico
inicial.
A continuación vamos a describir algunos de los síndromes
clínicos (4-6) y los hallazgos oftalmológicos más
remarcables, ateniéndonos a los cuadros clínicos de
los pacientes que hemos estudiado:
Síndrome de Kearns-Sayre (SKS). Se define clínicamente
por: comenzar antes de los de 20 años de edad, oftalmoplejía
externa progresiva y retinopatía pigmentaria. Además
de esta tríada, el paciente debe tener uno de los siguientes
criterios: alteraciones en la conducción cardíaca, hiperproteinorraquia
mayor o igual a 100 mg/dl o un síndrome cerebeloso. La retinopatía
pigmentaria tiene un aspecto "en sal y pimienta" y se llama
atípica para distinguirla de las espículas óseas
en distribucción perivenosa características de la retinosis
pigmentaria. A pesar del cuadro oftalmoscópico, sólo
la mitad de los pacientes tienen pérdida visual y ésta
suele ser moderada. Se ha descrito un caso de neuritis óptica
en SKS. Este síndrome suele ser esporádico y muy raramente
es autosómico dominante o autosómico recesivo. Es frecuente
encontrar selecciones del DNAmt.
Oftalmoplejía Crónica Progresiva (CPEO). Es
una oftalmoplejía que afecta a la musculatura externa ocular
y que suele empezar antes de los cinco años de vida (7), aunque
algunos pacientes han sido diagnosticados a los dos años o
menos. lnicialmente, pueden presentar una ptosis o algún movimento
ocular restringido. Esta debilidad sólo afecta a la musculatura
extrínseca. Como el SKS, suele asociarse a selecciones del
DNAmt, pero también puede presentarse con mutaciones.
MERRF
Se trata de una epilepsia mioclónica con fibras "rojo
rotas", acompañada de una regresión neurológica
con encefalopatía intensa y ataxia. A nivel oftalmológico
es frecuente encontrar atrofia óptica bilateral. Suele asociarse
a mutaciones del DNAmt, como la 8344A6G y la 8356 T6C (tRNA lys).
MELAS
Es una encefalopatía mitocondrial (9) con acidosis láctica
y accidentes vasculares cerebrales. Los accidentes cerebrovasculares
no suelen corresponder a un territorio vascular cerebral definido.
Con frecuencia tienen predilección por las áreas corticales
posteriores. Clínicamente, se manifiestan por ceguera cortical,
hemianopsia y otros síntomas motores o sensitivos deficitarios
en relación con lesiones corticales. Hirano et al., en 1993,
propusieron los siguientes criterios de sospecha: episodios de stroke
like antes de los 40 años de edad; encefalopatía caracterizada
por convulsiones, demencia o ambas, y acidosis láctica o fibras
"rojo rotas". El diagnóstico puede considerarse seguro
si se presentan además al menos dos de los siguientes cuadros:
desarrollo psicomotor normal en edades tempranas, cuadros de cefaleas
o vómitos recurrentes. Suele asociarse a mutaciones del DNAmt
como 3243 A6G o 3271 T6C (tRNA leu (UUR)).
Síndrome de Leigh. Encefalomielopatía necrosante
subaguda (10). El diagnóstico definitivo se basa en los hallazgos
neuropatológicos. Las imágenes neurorradiológicas
son orientativas, pero no específicas (lesiones bilaterales
y simétricas en striatum; también puede afectar el tálamo
o el tronco cerebral, así como la sustancia blanca. La clínica
y el curso de la enfermedad es muy variable. Se puede asociar a mutaciones
del DNAmt, T6G 8993 (herencia materna) o déficits del complejo
IV o el complejo I de la cadena respiratoria, pudiendo heredarse también
de forma autosómica.
NARP
Neuropatía sensitivomotora, ataxia y retinitis pigmentaria.
Además se puede acompañar de retraso psicomotor, demencia
y convulsiones.
El objetivo del siguiente estudio es describir la patología
oftalmológica encontrada en pacientes con enfermedades mitocondriales
y relacionarla con los diferentes síndromes clínicos.
Tabla
1. Hallazgos mitocondriales
en pacientes con encefalomiopatías
mitocondriales; edad, sexo y datos
diagnósticos en la biopsia muscular
Materiales y métodos
Pacientes.
Los pacientes se han agrupado según el síndrome clínico
que presentan:
1. Pacientes con encefalopatías, a veces con un cuadro
clínico característico: MERRF, MELAS, síndrome
de Kearns-Sayre o síndrome de Leigh; otros con encefalopatías
de difícil clasificación, que no se pueden incluir
en síndromes precisos.
En los pacientes que fueron diagnosticados de síndrome de Leigh,
el diagnóstico se basó en el cuadro clínico,
las imágenes neurorradiológicas, con afectación
simétrica y bilateral del striatum y la demostración
de una anomalía en el metabolismo energético o los hallazgos
neuropatológicos.
2. Pacientes con miopatías, sin encefalopatía.
Estos han sido subclasificados en: ptosis u oftalmoplejía externa
progresiva crónica (CPEO), miopatía aislada
y pacientes con miopatía asociada a afectación
de otro órgano diferente del SNC.
3. Pacientes cuya sintomatología predominante no es encefalopatía
ni miopatía. Está constituido principalmente por los
familiares portadores de la enfermedad.
En las Tablas 1, 2 y 3 se presentan los pacientes junto a los déficits
enzimáticos que padecen (complejo I, complejo II, complejo
III, complejo IV). En algunos pacientes la actividad enzimática
era normal, pero presentaban anomalías mitocondriales o selecciones
del DNA en la biopsia muscular.
Estudio oftalmológico. Se han revisado en la consulta de
Oftalmología Infantil una serie de 26 casos diagnosticados
de enfermedades mitocondriales. Estos pacientes han sido remitidos
aleatoriamente a nuestro hospital.
En cada paciente se han estudiado oftalmológicamente los mismos
parámetros (la colaboración ha dependido mucho de la
edad y del desarrollo psicomotor e intelectual individual). En el
protocolo seguido se ha valorado: agudeza visual, reflejos pupilares,
existencia de tropias o forias, motilidad ocular extrínseca,
refracción bajo cicloplejía, biomicroscopia, fondo de
ojo tras midriasis farmacológica y pruebas electrofisiológicas
(según la disponibilidad y colaboración).
Resultados
La
serie consta de un total de 27 pacientes (9 hombres y 18 mujeres)
(Tablas 1 y 2). El intervalo de edad en el momento de la exploración
se encuentra entre los 0 y los 29 años para los pacientes y
entre 16 y 55 años para los familiares afectos. Han fallecidos
pacientes (casos 3, 7, 10 y 15 de las encefalopatías y caso
23 de las miopatías).
Padecen encefalomiopatías 16 pacientes y miopatías 7
pacientes. Los cuatro familiares estudiados están oligosintomáticos
o asintomáticos.
A continuación describiremos brevemente los pacientes, sin
comentar todos los detalles clínicos, y los hallazgos oftalmológicos
en cada uno de ellos.
Encefalopatías
El número total de pacientes estudiados con encefalopatía
como síntoma predominante es de 16. La mayoría de los
casos presentan un síndrome de Leigh (8 casos), seguido de
otras encefalopatías de difícil clasificación
(6 casos). Síndrome de MERRF en un caso y SKS en un caso (Tabla
1).
Caso 1
La paciente con síndrome de MERRF, de 18 años de edad,
y déficits de los complejos I y IV de la cadena respiratoria,
presentó en el estudio oftalmológico una atrofia óptica
total bilateral.
Caso 2
El paciente con síndrome de Kearns-Sayre presentó una
ptosis bilateral, oftalmoplejía externa progresiva y una disminución
marcada de la amplitud en el ERG.
De los 8 pacientes con síndrome de Leigh, 2 son hombres y 6
son mujeres. El intervalo de edad cuando se exloraron oftalmológicamente
se encontraba entre 0 y 7 años. Un varón murió
a los 8 días del nacimiento, una niña a los 8 meses
y otra a los 5 meses de vida.
Caso 3
Se trata de un varón que murió a los ocho días
de vida. Presentaba una acidosis láctica grave. Había
tenido un hermano que falleció en las primeras 24 horas de
vida con un cuadro de acidosis metabólica. El estudio del fondo
de ojo mostró una hipopigmentación retiniana sin retinopatía
pigmentaria ni afrofia óptica.
Caso 4
Es una niña en la que, a los dos meses de vida, se detectó
una amaurosis bilateral y, a los tres meses, un nistagmus de fijación.
El estudio oftalmológico demostró un nistagmus horizontal
que provocaba una tortícolis para bloquearlo; además,
tenía una endotropia y una refracción miópica.
En el estudio del fondo de ojo se vio una hipoplasia papilar bilateral
y un acúmulo pigmentario peripapilar temporal en el ojo izquierdo.
Durante el primer año de vida presentó una disminución
de la visión y movimientos de autoestimulación. Posteriormente
su visión ha mejorado.
Caso 5
Es un niño que desde el período neonatal presentó
una ligera hipotonía y, a partir de los cuatro meses, retraso
motor y movimientos oculares anómalos, con una atrofia óptica
como síntoma predominante, que motivó la primera consulta.
Cuando meses más tarde comenzó una regresión
neurológica se sospechó una enfermedad mitocondrial.
En el estudio oftalmológico destacó la atrofia óptica
bilateral y completa.
Caso 6
Es una niña que debutó con signos inespecíficos
al mes de vida, posteriormente presentó una regresión
neurológica y, más tarde, una atrofia óptica.
En el estudio oftalmológico se vio una exotropia con una limitación
de la mirada lateral externa del ojo derecho. Asimismo presentó
un nistagmus de fijación y en el estudio del fondo de ojo se
apreció una atrofia óptica bilateral y total y un acúmulo
pigmentario puntiforme en el ecuador del ojo izquierdo, compatible
con una hiperplasia del epitelio pigmentario.
Caso 7
Esta paciente presentó una afectación neurológica
grave. Precisó ventilación mecánica durante meses.
Se trata de una niña que murió al año de vida.
En el estudio oftalmológico destacó una atrofia óptica
bilateral y total y retinitis pigmentaria con aspecto de "sal
y pimienta".
Tabla
2. Hallazgos oftalmológicos
en pacientes con miopatías
mitocondriales; edad, sexo y datos
diagnósticos en la biopsia muscular
Caso 8
Es una niña que presentó retraso psicomotor desde los
18 meses de vida. En la exploración oftalmológica destacó
una exotropia del ojo izquierdo y cierta dificultad en la mirada inferior
en algunas ocasiones.
Caso 9
Es una niña que debutó a los siete meses de vida con
una regresión neurológica y afectación de la
sustancia blanca cerebral. En el estudio oftalmológico se observaron
movimientos oculares anómalos, típicos de la amaurosis.
Además, presentó una limitación de la mirada
lateral externa y, fundoscópicamente, una atrofia óptica
bilateral y total.
Caso 10
Esta paciente tuvo un síndrome de hipotonía los dos
primeros meses de su vida, seguido de un deterioro neurológico
agudo, con apnea y crisis convulsivas. Precisó ventilación
mecánica. Entre los antecedentes familiares, figuraban múltiples
niños fallecidos y otros con síndrome de Leigh en la
familia materna (su madre, su abuela y su tía materna son los
casos 24, 25 y 26). En la exploración funduscópica destacó
una hipopigmentación del epitelio pigmentario retiniano con
aspecto granular y una maculopatía en ojo de buey.
Entre los 6 niños con otras encefalopatías mitocondriales
pero que no han sido clasificados en un cuadro sindrómico,
tenemos 4 niñas y 2 niños. El intervalo de edad se encuentra
entre los 9 meses y los 10 años de vida.
Caso 11
Es una niña que presentó desde el periodo neonatal un
retraso en las adquisiciones psicomotoras y posteriormente epilepsia.
En la exploración oftalmológica se encontró una
ligera limitación de la mirada lateral externa, estaba en ortoforia,
los medios transparentes eran normales y en el fondo de ojo se vio
como único hallazgo un ribete pigmentario peripapilar en el
ojo izquierdo.
Caso 12
Es una niña que debutó al segundo mes de vida con irritabilidad,
rechazo del alimento y deterioro de la curva ponderal. Posteriormente,
presentó retraso psicomotor y distonía. En la exploración
oftalmológica se vio una endotropia y una limitación
de la mirada lateral de ambos ojos. El fondo de ojo era normal.
Caso 13
Es un niño que presenta un retraso psicomotor, epilepsia y
leucodistrofia. A los 3 años se le detectó un estrabismo
progresivo, seguido de paresia de los músculos extraoculares.
Se intervino quirúrgicamente sobre los rectos horizontales
de ambos ojos a los 8 años de edad. Desde los 6-7 años
de edad se instauró una atrofia óptica progresiva bilateral.
Los potenciales evocados visuales mostraron anomalías francas,
con respuestas muy alteradas.
Caso 14
Es una niña que debutó a los 6-7 meses de edad con escasa
ganancia ponderal. Padece una grave insuficiencia renal secundaria
a un síndrome de Toni Fanconi Debré, encefalopatía
y epilepsia. En la exploración oftalmológica, a los8
años de vida, se vio en el fondo de ojo una gran tortuosidad
vascular y una dispersión pigmentaria bilateral.
Caso 15
Se trata de una niña con un retraso psicomotor y problemas
nutricionales, así como episodios de coma y apnea. Falleció
a los 11 meses de vida. En la exploración oftalmológica
presentó un enoftalmos y un nistagmus en todas las direcciones,
junto a una endotropia y, en el fondo de ojo, una lesión atrófica
macular y una dispersión pigmentaria de las arcadas vasculares
a la periferia.
Caso 16
Paciente con episodios neurológicos deficitarios, que posteriormente
se asociaron con migrañas, con un fuerte déficit del
complejo 1. Pensamos que este paciente puede evolucionar hacia un
síndrome de MELAS. Tiene 4 años de edad y presentó
como único hallazgo oftalmológico un estrabismo convergente
no paralítico, que apareció hacia los 2 años
y medio.
Miopatías.
En este grupo de miopatías mitocondriales sin encefalopatías
se han estudiado 7 pacientes (4 hombres y 3 mujeres) (Tabla 2). En
él se incluyen 2 casos de oftalmoplejía crónica
externa progresiva (CPEO) y/o ptosis palpebral, 2 casos de miopatía
aislada, es decir, sin otra sintomatología añadida,
y 3 casos de miopatías asociadas a otras enfermedades.
De los dos pacientes del primer subgrupo (CPEO y/o ptosis), una es
una niña de 12 años y el otro es un niño de 9
años. En ambos la ptosis fue el síntoma inicial de consulta
de los padres.
Caso 17
Esta paciente debutó a los 3 años de edad con una ptosis
bilateral y progresiva. Además de presentar un déficit
de los complejos I y IV de la cadena respiratoria, tiene una mutación
en el DNAmt (A®G 3243, en el TRNA leu) (20). En la exploración
oftalmológica destacó una ptosis bilateral que rebasaba
claramente el reborde pupilar en el ojo derecho y sólo ligeramente
en el ojo izquierdo, con una limitación importante de toda
la motilidad ocular extrínseca. La motilidad ocular intrínseca
era normal. Existía una exoforia al disociarla. En el fondo
de ojo se apreciaron unas papilas discretamente pálidas con
reborde peripapilar sobreelevado, de bordes netos y algo oblicuas.
Además, presentaba tortuosidad vascular posterior en ambos
ojos. Asimismo tenía por fuera de las arcadas un patrón
pigmentario de aspecto granujiento y se veía mucho más
la vascular coroidea. El electrorretinograma resultó poco valorable.
Caso 18
Es un niño que debutó con ptosis palpebral y microftalmía
del ojo izquierdo en los primeros meses de vida. En la exploración
oftalmológica se apreció una ptosis bilateral que, en
el ojo izquierdo, rebasa el área pupilar, con movimientos sacádicos
de elevación palpebral. Presentaba una ligera limitación
de la mirada superior y microftalmía bilateral, más
llamativa en el ojo izquierdo. La refracción era miópica.
Con la biomicroscopia se apreció una foliculosis conjuntival
en ambos ojos. En el fondo de ojo las papilas eran de aspecto normal
y en la retina periférica temporal del ojo izquierdo se vieron
algunos vasos envainados, con aumento de la densidad interfase vitreorretina.
Los potenciales evocados y el electrorretinograma fueron normales.
Los 2 pacientes con miopatía aislada sin encefalopatía
ni retraso psicomotor eran una niña de 2 años de vida
y un joven de 17 años.
Caso 19
Se trata de una niña con un síndrome de hipotonía
que ha mejorado con la edad. La exploración oftalmológica
era rigurosamente normal.
Caso 20
Es un niño que debutó a los 10 años de edad con
debilidad muscular ligera, dolores y calambres musculares en los ejercicios
prolongados. Se encontró un déficit de los complejos
enzimáticos III y IV de la cadena respiratoria. La exploración
oftalmológica resultó normal.
En el grupo de los pacientes con miopatía asociada a otros
síntomas extraneurológicos, se incluyeron 3 pacientes,
dos de los cuales eran hermanos, de 25 y 29 años de edad, respectivamente,
y el tercero era una niña que murió al año de
vida.
Casos 21 y 22
Estos dos hermanos, que corresponden a los pacientes publicados por
Casademont et al. en 1994 (19), presentan un cuadro clínico
muy similar: una miopatía sintomática desde la infancia,
asociada a una fuerte anemia sideroblástica. Además
de un déficit plurienzimático, tienen selecciones en
el DNAmt. En la exploración oftalmológica lo único
a destacar fue la presencia en ambos de un nistagmus de fijación
en la mirada lateral.
Caso 23
Es una niña que murió al año de vida y en la
que se constató una miopatía mitocondrial a raíz
de una miocardiopatía. La exploración oftalmológica
era compatible con la normalidad.
Familiares
En este grupo teníamos a 4 mujeres diagnosticadas de miopatía
mitocondrial en biopsia muscular y 3 de ellas con una mutación
del DNA mitocondrial (casos 24, 25 y 26). Todas eran familiares en
primer grado de pacientes presentados en los apartados anteriores
y están asintomáticas de su enfermedad mitocondrial
(Tabla 3). En los 4 casos la exploración oftalmológica
era rigurosamente normal.
Caso 24
Es la madre del caso 10. Está asintomática. Presenta
una escoliosis y signos de polineuropatía periférica.
Caso 25
Es la abuela del caso 10. Tiene los mismos síntomas y signos
que la madre.
Tabla 3. Hallazgos oftalmológicos
en familiares de pacientes con
encefalomiopatías mitocondriales;
edad, sexo y datos diagnósticos
en la biopsia muscular
Caso
26
Es la tía del caso 10. Ha sido estudiada en otro hospital por
anomalías de la conducción cardíaca.
Caso 27
Es la madre de los casos 21 y 22. Está asintomática.
Discusión
Las
enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial muestran una gran
variabilidad en su presentación clínica. Durante la
infancia los síntomas clínicos son todavía más
heterogéneos, ya que, según la gravedad de la enfermedad,
un determinado síndrome puede tardar años en instaurarse
e ir precedido de síntomas y signos inespecíficos durante
meses o años. Todo ello contribuye a dificultar la clasificación
de la enfermedad y, con ello, su pronóstico. Desde el punto
de vista oftalmológico, se evidencia la gran cantidad de hallazgos
y el solapamiento de los distintos signos y síntomas.
En nuestra casuística, el grupo de pacientes con encefalopatías
mitocondriales presentaron en un 37% (6 de 16) atrofia óptica
total y bilateral, en un 25% (4 de 16) retinopatía pigmentaria
y en un 31% (5 de 16) limitación de la mirada externa. Este
último dato no es tan significativo, puesto que en la infancia
la limitación en la abducción es de difícil valoración.
El único caso diagnosticado de síndrome de MERRF de
nuestra serie cursó con atrofia óptica sin retinopatía
pigmentaria ni oftalmoplejía externa, tal como se ha descrito
en este síndrome (5).
La presencia de retinitis pigmentaria es indispensable para llegar
al diagnóstico de síndrome de Kearn-Sayre (11). Previamente
a su visualización, los pacientes suelen presentar alteraciones
en el ERG.
En 1993 se describió un caso de síndrome de Kearns-Sayre
que cumplía todos los criterios diagnósticos necesarios,
pero funduscópicamente, en vez de existir algún patrón
de retinopatía, presentaba un fondo coroideremia-like con una
pérdida progresiva de agudeza visual, ceguera nocturna, escotomas
centrocecales y una atrofia completa de retina que dejaba visualizar
la esclera con el oftalmoscopio. Nuestro paciente presentó
una ptosis bilateral mayor en el ojo derecho, con una función
del elevador mínima, oftalmoplejía y, en la última
exploración, un ERG claramente alterado.
Todos los pacientes con síndrome de Leigh presentan patología
oftalmológica, bien desde el inicio de la enfermedad, bien
en su evolución. El 50% (4 de 8) tenían una atrofia
óptica total y bilateral, 2 niñas presentaban una retinopatía
pigmentaria con importante disminución de la agudeza visual.
Tres casos tenían limitaciones de la mirada externa y otros
3 presentaron estrabismos, dos de ellos divergentes y uno convergente.
Estas cifras son mucho mayores que en la serie descrita por Van Erven
et al. (10) sobre 173 pacientes con síndrome de Leigh, donde
un 78% de los pacientes presentaban signos y síntomas oftalmológicos
en su evolución y sólo el 29% tenían atrofia
óptica y el 6% alteraciones retinianas.
Las alteraciones de la motilidad ocular en el síndrome de Leigh
se han atribuido a una parálisis supranuclear debido a la afectación
de tronco cerebral propia de esta enfermedad. Las vías ópticas
también suelen verse afectadas a lo largo de la evolución.
Se han descrito tres patrones (12,13) distintos de retinopatía
asociada a las encefalomiopatías mitocondriales:
1. Retinopatía "en sal y pimienta". El fondo de ojo
tiene un aspecto moteado hipopigmentado e hiperpigmetado. Se asocia
generalmente con una buena agudeza visual. Es el más frecuente.
2. Retinitis pigmentaria-like, con espículas óseas,
atrofia óptica, vasos sanguíneos atenuados y marcada
disminución de la agudeza visual.
3. Retinopatía con fuerte pérdida o atrofia del epitelio
pigmentario retiniano, los coriocapilares y el nervio óptico,
que cursa con una importante disminución de la agudeza visual.
En nuestra serie hemos encontrado 5 casos con retinopatía pigmentaria,
2 de ellos con síndrome de Leigh, 2 con encefalopatías
mitocondriales no clasificadas y un caso de ptosis y CPEO:
1. El caso 4, con fundoscopia del tipo 1 y displasia papilar.
2. El caso 7, con una retinopatía moteada hipo e hiperpigmentada,
junto a una atrofia óptica bilateral.
3. El caso 14, que mostraba una dispersión pigmentaria granujienta
periférica y en polo posterior acompañada de gran tortuosidad
vascular bilateral sin atrofia óptica.
4. El caso 15, que mostraba una dispersión pigmentaria granujienta
periférica y bilateral junto a una lesión macular atrófica,
con una agudeza visual difícil de valorar por encontrarse la
niña en coma profundo en el momento de la exploración.
5. El caso 17 era una niña con CPEO, con papilas discretamente
pálidas y agudeza visual conservada. En el fondo de ojo se
apreció por fuera de las arcadas vasculares un aspecto granujiento
y moteado del patrón pigmentario.
La retina es un órgano con altos requerimientos energéticos.
Este es uno de los motivos por los cuales en algunas enfermedades
mitocondriales se ve afectada con distintos y variados signos clínicos.
En el grupo de los 6 casos de otras encefalopatías mitocondriales
se encontraron 2 casos de limitación de la mirada lateral,
2 casos de dispersión pigmentaria y 2 casos de estrabismo convergente.
Los pacientes con miopatías aisladas o asociadas a otra afectación
extraneurológica mostraron una exploración oftalmológica
diferente, dependiendo de si presentaban o no oftalmoplejía
externa progresiva y/o ptosis. Si no tenían CPEO o ptosis la
exploración oftalmológica fue normal, salvo en los casos
21 y 22, que son hermanos y presentaron un nistagmus leve en la mirada
lateral. Estos pacientes pueden evolucionar en un futuro hacia una
CPEO.
Es importante su seguimiento oftalmológico, ya que tienen selecciones
en el DNAmt, hallazgo frecuentemente asociado a ptosis o CPEO. Una
paciente con ptosis y CPEO (caso 17) presentaba una retinopatía
pigmentaria con agudeza visual conservada, pero sin ningún
otro hallazgo que la englobara en un síndrome de Kearns-Sayre.
La presencia de retinitis pigmentaria en un paciente menor de 20 años
con un cuadro de CPEO sugiere que puede darse en un futuro otra afectación
sistémica o desarrollar un cuadro encefalopático.
En nuestra serie, los familiares oligosintomáticos o asintomáticos
de los pacientes con enfermedades mitocondriales presentaron una rigurosa
normalidad en la exploración oftalmoscópica.
En 1989, Moraes et al. (13) estudiaron la presencia de selecciones
del DNAmt en biopsias musculares de 123 pacientes, concluyendo que
todos los pacientes con selecciones en el DNAmt presentaban CPEO y
fibras "rojo rotas". Este hecho fue confirmado por otros
autores. La CPEO se asocia también con duplicaciones del DNAmt
(16) y mutaciones del nucleótido en la posición 3243,
típica del MELAS (17,18). En nuestra serie, una paciente presentaba
CPEO y la mutación en la posición 3243 del DNAmt (tRNA
leu).
Conclusiones
1. Existe una relación proporcional entre la clínica
neurológica y oftalmológica en nuestra serie. Las encefalomiopatías
mitocondriales de la primera infancia se asocian frecuentemente a
atrofia óptica, de peor pronóstico visual.
2. Los pacientes que cursan clínicamente con miopatía
aislada o asociada a síntomas extraneurológicos presentan
hallazgos oftalmológicos mucho más anodinos y son compatibles
con la normalidad en un porcentaje mayor.
3. Los casos con retinopatía pigmentaria se asocian a encefalopatía,
ya sea del tipo síndrome de Leigh o de otro, y también
a CPEO.
4. En los pacientes menores de 20 años con ptosis palpebral
bilateral es importante explorar y revisar periódicamente el
fondo de ojo para valorar lesiones pigmentarias retinianas que pueden
orientar el diagnóstico hacia un síndrome de Kearns-Sayre.
Esto significa que tiene mal pronóstico y que hay que vigilar
la afectación de otros órganos, sobre todo la aparición
de bloqueos cardíacos.
5. Los pacientes diagnosticados de limitación en la motilidad
ocular externa y ptosis palpebral deben ser valorados periódicamente
del fondo de ojo, buscando lesiones pigmentarias retinianas, debido
a que la evolución de las enfermedades mitocondriales suele
ser variable y, cuando no es fatal, puede suceder que el fenotipo
clínico varíe. Además, no debemos olvidar que
a veces sólo la evolución de la enfermedad puede dar
las claves diagnósticas.
6. Los familiares oligosintomáticos no presentan anomalías
oftalmológicas reseñables. En nuestra serie hay pocos
casos. Tres de ellos presentan la mutación reseñada
en NARP. Según la valoración de la historia clínica
y los estudios metabólicos realizados, se deberán efectuar
revisiones periódicas oftalmológicas, además
de recurrir a exámenes neurofisiológicos, ya que pueden
mostrar alteraciones que precedan a las manifestaciones clínicas.
Agradecimientos
Agradecemos
a la Dra. Ana Cabello su contribución en el estudio de estos
pacientes, así como también a las Unidades de Neurología
Infantil, Neurofisiología y Cuidados Intensivos Pediátricos
de nuestro hospital, que han contribuido al esfuerzo diagnóstico
de este tipo de pacientes.
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