Reversibilitat de la midriasi amb timoxamina

Drs. J. López i Torres, V. Menezo i J. Ronchera
Servei d'Oftalmologia
Hospital Provincial de Castelló
Av. Dr. Clarà, 19
12002 Castelló



Resum

Amb aquest treball es pretén valorar l'efecte miòtic de la timoxamina aplicada a pacients que prèviament havien estat dilatats amb fenilefrina i altres pacients prèviament dilatats amb tropicamida.
Es mesura el diàmetre pupil·lar i la pressió intraocular (PIO) després de la instil·Iació del midriàtic. Posteriorment, es fan successives mesures del diàmetre pupil·lar i de la PIO després de la instil·lació de la timoxamina al 0,5% a un ull de cada pacient i solució salina equilibrada (BSS) a l'altre ull. Es va tenir en compte el color de l'iris ¡ l'aparició d'efectes secundaris.




Resumen

La intención del presente trabajo ha sido la de valorar el efecto miótico de la timoxamina en dos grupos de pacientes, unos dilatados con fenilefrina y los otros con tropicamida.
En cada grupo se midió el diámetro pupilar y la presión intraocular (PIO) a los 30 minutos de instilar el midriático. Posteriormente, se instiló a cada paciente una gota de timoxamina al 0,5% en un ojo y solución salina equilibrada (BSS) en el otro, tras lo cual se midieron el diámetro pupilar a los 15, 30, 60 y 90 minutos y la PIO final.
Se tuvo en cuenta el color del iris para intentar valorar la influencia de la pigmentación en la efectividad de la timoxamina. También se vigiló la aparición de efectos secundarios.
Finalmente, se analizan los datos obtenidos y se valoran los efectos de la timoxamina en cada grupo, relacionando el mecanismo de acción de la timoxamina con el de los dos midriáticos utilizados.




Introducció


La timoxamina és un fàrmac antagonista -1 adrenèrgic selectiu. Actua competitivament amb la noradrenalina, així com amb els agonistes adrenérgics, en els receptors simpàtics.
En el camp de l'oftalmologia ha estat utilitzada per a produir miosi intraoperatòriament (1), en ulls traumatitzats (2) o per revertir una midriasi farmacològica originada tant per fàrmacs adrenèrgics (1,3,4) com per fàrmacs com la tropicamida (1). El mecanisme d'acció consisteix en el bloqueig dels receptors adrenèrgics en el múscul dilatador de l'iris, de manera que predomina l'efecte miotitzant de l'esfínter pupil·lar.
Nosaltres volem estudiar aquest efecte de la timoxamina com a bloquejador de l'acció midriàtica de la fenilefrina i la tropicamida.



Material i mètode

Hem realitzat l'estudi en 31 pacients que van acudir al nostre consultori per a revisions rutinàries. lnicialment, es va determinar l'agudesa visual corregida i el diàmetre pupil·lar dels dos ulls de cada pacient. El diàmetre pupil·lar es va mesurar amb un campímetre Goldmann, utilitzant una il·luminació difusa de 90 lux. Seguidament, es va fer un examen biomicroscòpic anterior i una medició de la PIO amb el tonòmetre d'aplanament. Els pacients diabètics, portadors de lents de contacte, medicats sistèmicament, amb anomalies cornioconjuntivals o els operats prèviament foren exclosos de l'estudi.
Tots els pacients admesos van donar consentiment per a la realització de l'estudi. Els malalts van ser distribuïts en els següents grups de manera aleatòria i a doble cec:

- Grup A: pacients que van rebre una gota de tropicamida a la concentració de 10 mg/ml a cada ull.
- Grup B: pacients que van rebre una gota de clorhidrat de fenilefrina a la concentració de 10 mg/ml.

Es van mesurar en tots els pacients la dilatació pupil·lar als 30 minuts de la instil·lació dels midriàtics i es va determinar la PIO. Tot seguit es va instil·lar una gota de timoxamina al 0,5%, elaborada pel Servei de Farmàcia del nostre hospital, a un ull escollit aleatòriament i una gota de BSS a l'altre ull, que fou utilitzat com a control. Vam mesurar la midriasi pupil·lar als 15, 30, 60 i 90 minuts de la instil·lació de la timoxamina, així com la PIO final.

Figura 1. Ulls dilatats amb fenilefrina.
Comparació de l'efecte miòtic de
la timoxamina i la BSS.


Figura 2. Ulls dilatats amb tropicamida.
Comparació de l'efecte miòtic de
la timoxamina i la BSS.



Es va preguntar a cadascun dels pacients per qualsevol molestia subjectiva apareguda i també es va determinar la hiperèmia conjuntival a la fi de l'estudi. El color de l'iris fou també anotat per avaluar l'efecte del medicament segons la pigmentació. Aquests van ser classificats com blaus, marrons clars i obscurs.
Totes les dades van ser recollides en un protocol prèviament redactat i van ser incloses a una base de dades (dBase III plus) i tractades estadísticament amb el programa RSigma.


Resultats

A la Taula 1 es mostren les dades obtingudes en condicions basals i als 30 minuts després de la instil·lació del fàrmac midriàtic, -fenilefrina al Grup I i tropicamida al Grup 2-.
L'efecte midriàtic va ser lleugerament superior amb la fenilefrina, però sense significació estadística respecte a la tropicamida. Tampoc la pressió intraocular no es va modificar per l'efecte midriàtic.
Després de la instil·lació de la timoxamina als pacients que prèviament havien estat dilatats amb fenilefrina, vam obtenir un efecte miòtic que es reflecteix a la TauIa 2.
En els pacients dilatats amb fenilefrina, la instil·lació de timoxamina no va suposar una miosi significativa als 15 minuts, mentre que el seu efecte sí que va ser significatiu en les exploracions realitzades dels 30 minuts en endavant.
A la Figura 1 comparem l'efecte miòtic de la timoxamina i la BSS en pacients dilatats amb fenilefrina.
D'altra banda, amb els ulls que van ser dilatats amb tropicamida, vam obtenir els diàmetres pupil·lars que mostrem a la Taula 3.
En els pacients dilatats amb tropicamida, la timoxamina no va donar lloc a una miosi significativa fins a les mesures preses als 60 i 90 minuts.
A la Figura2 comparem l'efecte miòtic de la timoxamina i la BSS en pacients dilatats amb tropicamida.
Pel que fa a la pressió intraocular, no van aparèixer canvis en cap dels temps d'exploració i en cap grup de tractament. Tanmateix, la pressió intraocular en els ulls del grup 1 als 90 minuts de l'aplicació tòpica de la timoxamina va ser de 13 mmHg, la mateixa xifra que vam trobar als ulls als que vam aplicar BSS. D'altra banda, al Grup 2, l'aplicació de timoxamina tampoc no va significar cap alteració de la pressió intraocular: els ulls als que es va aplicar el fàrmac tenien una pressió de 14,4 mmHg, mentre que els controls la tenien de 14,1 mmHg (Taula 4).
Nosaltres no hem pogut comprovar si l'efecte de la timoxamina es veu modificat per la pigmentació ocular, ja que gairebé tots els ulls del nostre estudi eren obscurs, raó per la qual no vam poder obtenir valors significatius.
Pel que fa als efectes secundaris locals amb l'aplicació tòpica de timoxamina, se n'han descrit el malestar i l'hifema. Nosaltres hem trobat sis pacients que es van queixar de cremor en el moment d'instil·lar la gota. No hem trobat cap cas d'hiperèmia conjuntival.




Discussió

La timoxamina s'ha utilitzat per a produir la miosi en el postoperatori immediat de la cataracta, amb un efecte comparable ¡ additiu a l'efecte de l'acetilcolina (1), així com per al tractament de les midriasis traumàtiques (2).
S'han dut a terme nombrosos estudis per tal d'avaluar la seua efectivitat per revertir la midriàsi farmacològica produïda per l'escopolamina (1), la tropicamida (1), la fenilefrina (1,3,5,6) i la ibopamina (4,7).
Del nostre estudi, se'n desprén que la timoxamina és efectiva per produir miosi després de la dilatació farmacològica originada per la fenilefrina, passant de 6,84 mm de diàmetre pupil·lar, als 30 minuts d'haver estat instil·lada, a 4,5 mm, als 90 minuts d'aplicar la timoxamina. També es mostra efectiva, però menys, en el cas de la tropicamida, passant de 6,73 mm als 5,16 mm finals.
També hem comprovat que l'efecte miòtic ha estat més ràpid en els ulls prèviament dilatats amb fenilefrina. Aquest resultat pot explicar-se pel mateix mecanisme d'acció de la timoxamina. Aquesta és un antagonista dels receptors alfa adrenèrgics i, pertant, antagonitza directament els efectes adrenérgics de la fenilefrina sobre el múscul dilatador de l'iris. D'altra banda, la tropicamida és un fàrmac antagonista colinèrgic que bloqueja l'acció de l'esfínter de l'iris, predominant l'efecte del múscul dilatador. La timoxamina actua indirectament antagonitzant l'efecte predominant del dilatador de l'iris.
Hi ha alguns estudis que fan referéncia a que la pigmentació ocular influeix en l'efectivitat de la timoxamina (3). Segons els autors, la timoxamina s'uneix al pigment ocular, la qual cosa produeix una disminució del seu efecte. No obstant, altres autors creuen que la pigmentació no influeix en l'efecte de la timoxamina.
Coincidim amb el publicat per Feito et al. (8) respecte a que la pressió intraocular no es veu modificada per l'acció de la timoxamina, o les variacions no són significatives.
En algun cas, la timoxamina produeix molèsties subjectives transitòries. Hem trobat molèsties subjectives transitòries en el 19,6% dels pacients. Diehl troba un 45% d'efectes secundaris lleus, mentre que Feito no troba cap efecte secundari.
La concentració de timoxamina en l'humor aquós és molt baixa després de la instil·lació tòpica (2.329 ng als 15') (9); aquesta concentració està lluny de ser tòxica per a l'endoteli (10). L'absorció sistèmica és pràcticament nul·la i el risc d'efectes secundaris generals és quasi inexistent (9). Han estat descrits efectes secundaris sistèmics, com ara l'hepatitis (11) i la blefaroptosi (12), en casos d'administració sistèmica de timoxamina.

Taula 1




Taula 2. Diàmetres pupil·lars (en mm)
dels ulls prèviament dilatats amb
fenilefrina (Grup 1).



Taula 3. Diàmetres pupil·lars (en mm)
dels ulls prèviament dilatats amb
tropicamida (Grup 2).

Taula 4. Variacions de la PIO.


Conclusions

La timoxamina es mostra efectiva per produir miosi en ulls dilatats amb fenilefrina o tropicamida.
La producció de miosi ha estat més ràpida en els ulls dilatats amb fenilefrina que en els dilatats amb tropicamida.
L'efecte miòtic ha estat més potent en els ulls dilatats amb fenilefrina.
La PIO no es veu modificada per l'acció de la timoxamina.
Les molèsties subjectives aparegudes són escasses i transitòries.
Recomanem de la timoxamina per tractar el glaucoma agut d'angle tancat.


Bibliografia


1. Pfeiffer N, Grehn F, Wellek S, Sehwenn O. lntraocular thymoxamine or acetylcholine for the reversal of mydriasis. Ger J Ophthalmol 1994;3(6):422-6.
2. Sharma A, Votruba M. Thymoxamine in thetreatmentoftraumatic mydriasis (letter). Br J Ophthalmol 1993;77(10):681.
3. Diehl DL, Robin AL, Wand M. The influence of iris pigmentation on the miotic effect ofthymoxamine. Am J Ophthalmol 1991;111(3):351-5.
4. Drago F, Dal Bello A, Marino V, Pisati R, Lodola E, Barbieri P. Evaluation of the effect ofthymoxamine solution 0,5% on mydriasis in-duced by ibopamine solution 1%. Eur J Clin Pharmacol 1993;44(5):477-80.
5. Wright MM, Skuta GL, Drake MV, Chang LF, Rabbani R, Musch DC, Teikari J. Time course of thymoxamine reversal of phenylephrine-induced mydriasis. Arch Ophthalmol 1990;108(12):1729-32.
6. Doughty MJ, Lyle WM. Areview of the clinical pharmacokinetics of pilocarpine, moxisylyte (thymoxamine), and dapiprazole in the reversal of diagnostic pupillary dilation. Optom Vis Sci 1992;69(5):358-68.
7. Feito G, Álvarez Morujo M, Moreno J, Aliseda D, Ruiz O. Ensayo clínico sobre el efecto de la timoxamina para revertir la midriasis inducida por la ibopamina. Arch Soc Esp Oftalmol 1996;6:545-50.
8. Feito G, Álvarez Morujo M, Moreno J, Ruiz O, Prat M, Lajara J, Escobar F. Efecto sobre el diámetro pupilar y la presión intraocular del colirio de timoxamina. Arch Soc Esp Oftalmol 1994;66(2):91-6.
9. Aldana l, González-Penas E, Fos D, Bruseghini L, Esteras A, Ceppi-Monti N, Gianesello V. Pharmacokinetics of thymoxamine in rabbits after ophthalmic and intravenous administration. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1994;19(2):79-83.
10. Green K, Chapman JM, Cheeks L, Hull DS, Effects of thymoxamine on corneal endothelium. Lens Eye Toxic Res 1991;8(1):1-8.
11. Chitkara DK, Hudson JM. Blepharoptosis caused by systemic thymoxamine (Ietter) Am J Ophthalmol 1991;15.11(4):524-5.
12. Vial T, Stremsdorfer N, Ollivier L, Veyre B, Goujon G, Pelletier M, Fontanges T. A case of acute hepatitis caused by moxisylyte chlorhydrate (letter). Gastroenterol Clin Biol 1991;15(1):95-6.

 

 



PRINCIPIO