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Resumen
El
objetivo de nuestra comunicación es poner de manifiesto la
potenciación de los posibles efectos epiteliotóxicos
de la asociación de un nuevo AINE (ketorolaco) con los corticoides
habituales (dexametasona). La solución oftálmica de
ketorolaco trometazol al 0,5% es un potente y nuevo fármaco
antiinflamatorio no corticoideo con actividad analgésica y
antiinflamatoria, que actúa inhibiendo la enzima ciclooxigenasa,
necesaria para la síntesis de prostaglandinas.
Dado su potente efecto antiinflamatorio, comparable a la dexametaxona,
sin los efectos secundarios de los agentes esteroideos, decidimos
incluirlo, en marzo de 1998, en nuestro protocolo posquirúrgico
de cirugía de catarata asociado al Maxitrol® colirio tres
veces al día, con una duración del tratamiento conjunto
de entre una y dos semanas, para posteriormente dejar sólo
un fármaco.
Durante un período de tres meses, hemos observado la aparición
de ocho casos (4%) de desepitelizaciones-ulceraciones corneales redondas,
centrales y de un tamaño medio-grande, entre 3 y 14 días
después de la administración de ambos colirios, sobre
un total de 200 pacientes operados de catarata en este período.
Todas las lesiones respondieron al tratamiento médico mediante
la supresión de los fármacos y la oclusión del
ojo. Todas ellas tardaron en reepitelizar al menos una semana. Sólo
un caso ha presentado secuelas posteriores con adelgazamiento corneal
y nubécula central, actualmente en remisión.
Pensamos que la unión del ketorolaco junto con el Maxitrol®
potencia los posibles efectos epiteliotóxicos de estos fármacos
y que, por tanto, no deben utilizarse de forma conjunta. De todos
modos, nuestra experiencia es corta y se precisan estudios más
amplios y nuevas comunicaciones para llegar a conclusiones definitivas.
Introducción
Los
antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son un grupo heterogéneo
de compuestos en cuya estructura química no existe un núcleo
esteroide que sea un derivado biosintético del colesterol.
Existen seis categorías y, entre ellas, los salicilatos, los
fenamatos y los derivados de las pirazolonas son demasiado tóxicos
o inestables en solución para su aplicación ocular;
de modo que sólo los indoles, los ácidos fenilacéticos
y los ácidos fenilalcanoicos están disponibles como
preparados oftálmicos de administración tópica
(1). En estos últimos años se han comenzado a comercializar
en todo el mundo los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
en forma de colirio. Existen cuatro soluciones comerciales diponibles
en España: landometacina al 1% (lndoftol®), que fue el
primer AlNE empleado por vía tópica; el flubiprofeno
al 0,03% (Ocuflur®) muy útil para inhibir la miosis quirúrgica;
el diclofenaco al 0,1% (Voltaren® y Diclofenaco Lepori®),
único autorizado por la FDA para inhibir la inflamación
tras la cirugía de la catarata, y el ketorolaco trometamina
al 0,5%, último en comercializarse y especialmente indicado
para el uso de las conjuntivitis alérgicas (1). La toxicidad
ocular tópica más común es la aparición
de hiperemia, picor y sensación de quemazón tras su
instilación, efecto secundario que se ha intentado disminuir
en el preparado de ketorolaco 0,5% al formularlo como sal de trometamina,
porque el grupo trometamina incrementa la hidrosolubilidad y da lugar
a una solución menos irritante (2).
Los AIN ES, cuyo prototipo es el ácido acetilsalicílico,
además de poseer una gran actividad antiinflamatoria, son potentes
analgésicos y antitérmicos. Su mecanismo de acción
consiste en la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa,
con lo que impiden la síntesis de prostaglandinas, prostaciclina
y tromboxanos. Son menos potentes como antiinflamatorios que los corticoides,
pero también presentan menos efectos secundarios locales que
éstos. La eficacia de los distintos grupos de AINES está
en función, básicamente, de sus diferencias farmacocinéticas
y de su mayor o menor poder anticiclooxigenasa, aunque existen otras
diferencias en cuanto a sus mecanismos de acción (inhibición
de la migración leucocitaria, neutralización de radicales
libres, inhibición de mediadores como la histamina, etc. (3)).
El tipo de acción e intensidad es diferente para cada grupo
AINE, dependiendo del grupo, la concentración alcanzada en
el medio y del tejido inflamado (3). Pero, en general, la inhibición
de la actividad de la ciclooxigenasa explica las posibles aplicaciones
terapéuticas de los AINE tópicos en oftalmología
(4): inhibición de la miosis intraoperatoria, modificación
de la inflamación postoperatoria, prevención y tratamiento
del edema macular quístico secundario a la extracción
de catarata (5) y alivio sintomático del escozor ocular en
la conjuntivitis alérgica estacional. Administrados por vía
general pueden producir lesiones en múltiples órganos
(riñón, hígado, SNC, piel, etc.), aunque las
más frecuentes son las alteraciones gastrointestinales. Para
evitar sus efectos secundarios por vía general se pueden administrar
por vía tópica, aunque cierta cantidad alcanza la circulación
general por el sistema de excreción lacrimonasal (1).
Material y métodos
Dado
el potente efecto antiinflamatorio del ketorolaco trometazol 0,5%,
comparable a la dexametaxona, pero sin los efectos secundarios de
los agentes esteroideos, como son el retraso de la cicatrización
de la herida, la facilitación de infecciones por hongos y virus,
la formación de cataratas o la elevación de la presión
intraocular (1), decidimos en marzo de 1998 incluirlo en nuestro protocolo
posquirúrgico de cirugía de catarata. En este protocolo
procedíamos a la aplicación del ketorolaco trometazol
tres veces al día asociado al Maxitrol® colirio (dexametaxona,
polimixina y neomicina) también tres veces, así como
a la administración de una gota de colirio ciclopléjico
por la noche durante los tres primeros días. Procedíamos
a la aplicación de los colirios desde el día siguiente
a la intervención de la catarata, momento hasta el cual el
paciente sólo se encontraba con oclusión ocular, reposo
relativo y Edemox® comprimidos cada ocho horas en caso de dolor.
La duración del tratamiento conjunto fue de entre una y dos
semanas, tiempo que consideramos suficiente tanto para el control
de la inflamación posquirúrgica inmediata como para
la profilaxis del edema macular cistoide posquirúrgico. Posteriormente
dejamos sólo un fármaco. En general, mantenemos el tratamiento
corticoideo durante al menos un mes tras la cirugía, y en algunos
casos hasta dos meses. En este período de tiempo se operaron
200 pacientes, todos ellos mediante la técnica de facoemulsificación.
Resultados
Obtuvimos
buenos resultados quirúrgicos y el control de la inflamación
pos-quirúrgica fue excelente con la terapia combinada de los
dos colirios. No encontramos ninguno de los efectos adversos descritos
en la literatura por AlNES tópicos, como son los efectos secundarios
sistémicos (irritación gastrointestinal (1,3,4,6), depresión
respiratoria en asmáticos (7), etc.) o reacciones alérgicas.
Tampoco hemos tenido nigún caso de pupilas dilatadas y atónicas
posquirúrgicas, ni EMQS (5) durante este período. Algún
paciente presentó quemazón y escozor relacionados con
la aplicación del colirio de ketorolaco.
Hemos observado durante este período de tres meses la aparición
de ocho casos de desepitelizaciones-ulceraciones corneales, lo que
representa un 4% sobre un total de 200 pacientes operados. Dichas
lesiones variaban desde una discreta queratitis punctata superficial,
siempre central, hasta ulceraciones más profundas, redondas
y centrales, de un tamaño medio-grande. Todas ellas aparecieron
entre 3 y 14 días después de la administración
de ambos colirios, especialmente a partir de la semana de tratamiento
conjunto. Todas las lesiones respondieron al tratamiento médico
mediante la supresión de los fármacos y la oclusión
del ojo, y tardaron todas ellas en reepitelizar al menos una semana.
Sólo un caso ha presentado secuelas posteriores, con adelgazamiento
corneal y nubécula central, actualmente en remisión.
Discusión
Estamos
de acuerdo con el resto de autores y las publicaciones al respecto
sobre el importante efecto antiinflamatorio posquirúrgico de
los AlNES y, en particular, del ketorolaco trometamina al 0,5% solo
o en conjunción con corticoides tópicos (8-13). También
pensamos que es un buen fármaco antiinflamatorio para la profilaxis
del edema macular quístico (5) y especialmente útil
en el tratamiento de las conjuntivitis alérgicas (14), dado
que el paciente no manifiesta tanta intoleracia a la instilación
del colirio como con los otros AINES comercializados por su formulación
como sal de trometamina, que lo hace mucho más hidrosoluble
(2). Pero seguimos sin comprender el mecanismo exacto por el cual
la combinación de la dexametasona tópica, la neomicina
y el ketorolaco trometamina nos ha producido la serie de desepiteliaciones
descritas en pacientes tratados durante más de una semana.
También nos llama la atención que en la literatura de
los últimos cinco años no encontremos ninguna referencia
concreta sobre este potencial efecto secundario. Sí hemos encontrado
alguna referencia aislada respecto al potencial efecto epiteliotóxico
de otro AINE de más amplio uso, el diclofenaco sódico,
bien por la persistencia de defectos epiteliales tras la realización
de una queratoplastia penetrante (15), bien por la aparición
de depósitos epitelio-estromales
tras su uso en cirugía refractiva (16), o incluso por provocar
un retraso en la reepitelización corneal tras la keratectomía
con láser excimer en modelos experimentales (17). El ketorolaco
trometamol fue el primer fármaco antiinflamatorio no esteroideo
parenteral disponible para uso analgésico parenteral en los
Estados Unidos. Pensamos que este efecto analgésico anestésico
está íntimamente relacionado con su potencial efecto
epiteliotóxico. El ketorolaco parece ser tan eficaz como la
morfina o la meperidina para el alivio a corto plazo del dolor moderado
a grave (18) y además parece ser el AINE tópico de mayor
efecto analgésico, de ahí su amplia utilización
como sedante tras la cirugía refractiva (19-25). Basándonos
en esta afirmación, pensamos que el ketorolaco posiblemente
reduce la respuesta de los nociceptores corneales (26,27), produciendo
a nivel nervioso la inhibición de la liberación de las
sustacias neurotróficas corneales, con lo que inhibiría
el trofismo corneal y favorecería en cierto modo la aparición
de una queratitis neurotrófica tras su uso prolongado. Consideramos
también que, de alguna manera, esta función se ve potenciada
por el conocido efecto de la disminución de la cicatrización
de los esteroides y el efecto epiteliotóxico de los antibióticos
tópicos aminoglucósidos, como la neomicina.
Conclusión
Pensamos
que la asociación de los corticoides tópicos de uso
habitual como la dexametasona y los AINES de nueva creación,
en particular el ketorolaco trometamina, no debe utilizarse de forma
prolongada más de una semana en el postoperatorio de la cirugía
de la catarata, ya que se potencian sus efectos epiteliotóxicos,
aunque se necesitan estudios más amplios y con mayores casuísticas
para llegar a una conclusión final.
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