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Introducción
La
úlcera de Mooren es una queratopatía ulcerativa periférica
severa, de curso crónico, progresivo, y típicamente
dolorosa. Característicamente aparece en la periferia de la
córnea y se extiende tanto circunferencial como centrípetamente
y, más raramente, hacia la esclera. Por detrás del margen
activo de la úlcera tiene lugar, al mismo tiempo, la fase cicatricial
desde la periferia dejando una córnea fina, vascularizada y
opaca.
Cada vez hay más evidencias de que el fenómeno autoinmune
juega un papel fundamental en la fisiopatología de la úlcera
de Mooren (1,2).
Se han descrito dos tipos clínicos:
1. Forma benigna, limitada, unilateral (75%), que afecta por igual
a ambos sexos y que aparece en pacientes de edad avanzada.
2. Forma maligna, rápidamente progresiva, bilateral (75%),
más frecuente en varones jóvenes y de raza negra.
Estas dos formas clínicas definen el pronóstico.
La respuesta al tratamiento se controla clínicamente por la
disminución del doloryde la hiperemia conjuntival limbal y
la inyección ciliar (con frecuencia aparece cierto grado de
uveítis reactiva), así como por la reepitelización
corneal. Generalmente, los pacientes con afectación unilateral
o bilateral no simultánea responden favorablemente al tratamiento
tópico con corticoides y antibióticos. En algunos grupos
de investigación, ha funcionado la escisión conjuntival
adyacente a la úlcera, aunque se trate de un procedimiento
de baja predictibilidad. Los pacientes con afectación bilateral
progresiva suelen presentar una mala respuesta al tratamiento médico
o quirúrgico, conduciendo más frecuentemente a la afectación
corneal central, así como a la perforación.
El objetivo de este trabajo consiste en demostrar la eficacia de la
inmunosupresión sistémica, concretamente con ciclosporina
A (CyA), en el tratamiento de los casos, unilaterales o bilaterales,
refractarios al tratamiento tópico convencional.
Material y métodos
Estudiamos
cuatro casos de úlcera de Mooren, dos bilaterales y dos unilaterales.
Todos ellos recibieron tratamiento corticoideo y antibiótico
tópico durante un periodo que oscila entre 6 y 24 meses, sin
lograr ningún tipo de mejoría clínica, o incluso
con un empeoramiento significativo respecto al estado inicial.
Iniciamos el tratamiento inmunosupresor administrando CyA durante
un periodo de entre 6 y 36 meses (media: 24 meses), a dosis de 5 mg/kg/día,
manteniendo unos niveles plasmáticos entre 100-150 ng/ml. A
partir de la fase de estabilización de la enfermedad, se realizó
una reducción progresiva de la dosis, dejando como dosis de
mantenimiento entre 1,5 y 2,5 mg/kg/día.
Asociamos al tratamiento metilprednisolona en dosis iniciales de 0,25
mg/kg/día, que reducimos progresivamente hasta llegar a una
dosis de mantenimiento de 0,1 mg/kg/día.
Resultados
Caso
1. Paciente varón de 54 años, con historia de sequedad
ocular de 20 años de evolución. Presentaba una queratopatía
punteada superficial difusa, más una queratinización
conjuntival importante (60%). La AV era de 0,32 en el OD y de 0,5
en el OI. Posteriormente, desarrolló una desepitelización
corneal y vascularización perilímbica inferior de predominio
en el OD. Además del tratamiento lubricante tópico,
se administró tratamiento antibiótico y corticoideo
tópico más tratamiento corticoideo sistémico
(20-30 mg/día de metilprednisolona), por vasculitis leucocitoclástica,
diagnosticada por biopsia cutánea. Tras un año de tratamiento,
se apreciaba un adelgazamiento corneal estromal en ambos ojos. Seis
meses más tarde, se inició el tratamiento con ciclosporina
A, manteniendo los corticoides sistémicos. A partir de entonces,
comenzó una mejoría progresiva hasta la estabilización
total de la enfermedad en la actualidad, con una AV de 0,5 en el OD
y 0,8 en el Ol (Figuras 1 y 2).
Caso 2. Paciente varón de 62 años diagnosticado
de úlcera de Mooren bilateral. La AV era de 0,25 OD y 0,16
OI. Se inició tratamiento tópico con corticoides y antibióticos,
que se prolongó durante siete meses, y dada la mala evolución
del cuadro clínico, se decidió iniciar tratamiento con
ciclosporina A y corticoides sistémicos. La mejoría
fue notable y en cinco meses la enfermedad estaba totalmente estabilizada,
con una AV de 0,7 en el OD y 0,4 en el Ol (Figuras 3 y 4).
Caso 3. Paciente mujer de 48 años, diagnosticada de
úlcera corneal en el Ol que, por su aspecto clínico,
hacía sospechar una úlcera de Mooren. La AV en el OI
era de 0,25. Se aplicó el tratamiento tópico convencional
durante siete meses y, ante el empeoramiento biomicroscópico
del cuadro, se inició el tratamiento con ciclosporina A y corticoides
sistémicos. A los tres meses de tratamiento, la remisión
de los signos y síntomas era casi completa, y la AV en el Ol
era de 0,4.
Caso 4. Paciente mujer de 41 años, diagnosticada de
úlcera de Mooren en el OI, con una AV de 0,3. Recibió
tratamiento tópico durante 27 meses y, en vistas de la falta
de mejoría, se inició el tratamiento inmunosupresor
sistémico. A los tres meses el cuadro clínico estaba
estabilizado, con una AV de 0,3, debido a la extensión cicatricial
en la córnea central. En la actualidad esta paciente está
pendiente de queratoplastia penetrante (Figura 5).
En los cuatro casos estudiados, se ha producido una mejoría
clínica significativa a los pocos meses de iniciar el tratamiento
con CyA.
Actualmente, todos ellos presentan una estabilización de la
enfermedad con conversión cicatricial de la zona de la lesión
y remisión completa de los síntomas y signos activos.
En todos los pacientes se ha comprobado un pequeño incremento
de los anticuerpos antinucleares (títulos entre 1/20 y 1/80).
Todos ellos han resultado negativos para el virus de la hepatitis
C.
En cuanto a los efectos secundarios derivados del tratamiento crónico
con dosis bajas de CyA, en todos los pacientes tratados se ha observado
una disminución del filtrado glomerular (expresado a través
del aclaramiento de creatinina) en un 20-30% deI valor inicial, clínicamente
no significativo (Tabla 1).
El caso 2, con antecedentes patológicos de hepatopatía
alcohólica, hepatitis C negativa, tuberculosis pulmonar a los
40 años y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, presentó
a los seis meses del inicio del tratamiento con CyA una sobreinfección
respiratoria aguda con broncoespasmo, que obligó a suspender
el tratamiento. No obstante, en la actualidad la enfermedad ocular
se mantiene estable.
Por último, el caso 3, sin antecedentes patológicos
de interés, a los 30 meses de tratamiento presentó una
infección urinaria por Proteus, no claramente relacionada con
el tratamiento con CyA, que se resolvió favorablemente con
el tratamiento antibiótico sin necesidad de suspender el tratamiento
con CyA.
Los tres pacientes en tratamiento, con mínima dosis de mantenimiento
de CyA, están pendientes de la retirada definitiva en breve.
Tabla
1
Discusión
Las
propiedades inmunosupresoras de la ciclosporina A fueron descubiertas
por Borel en 1972.
En algunos estudios, como el realizado por Hill y Potter (1987) o
el realizado por Wakefield (1987), se documenta la utilidad de la
CyA en el tratamiento de los casos de úlcera de Mooren refractarios
al tratamiento tópico, a la peritomía conjuntival y
a la crioterapia de la conjuntiva adyacente a la úlcera (5,6).
La CyA se utiliza a dosis de 3-5 mg/kg/día, repartida en dos
tomas. Actúa principalmente sobre los linfocitos T Helper,
impidiendo la formación de linfoquinas, fundamentalmente interleuquina
2 (IL-2), bloqueando así gran parte del mecanismo inmunológico
de inflamación ocular. Al no actuar de manera citotóxica
sobre los linfocitos, su efecto terapéutico es dosisdependiente
y reversible tras la interrupción de su administración.
Está contraindicada en todos aquellos pacientes que presenten
alguna neoplasia, infección activa, afectación de la
función renal, hipertensión arterial de difícil
control o diabetes mellitus.
La CyA es metabolizada casi en su totalidad por el sistema microsomal
hepático, citocromo p450. Las consecuencias clínicas
de una interacción farmacológica entre CyA y otro fármaco
se traducen en un aumento de la concentración plasmática
de CyA, con la posible aparición de los consiguientes efectos
secundarios, o bien en una disminución de la concentración,
con el consiguiente riesgo de pérdida de la acción terapéutica
de dicho fármaco. Por ello es muy importante el control periódico
de los niveles plasmáticos de CyA por un especialista en medicina
interna.
Los efectos secundarios derivados del tratamiento con CyA son principalmente:
alteraciones de la función renal, aparición de neoplasias
a largo plazo, infección por gérmenes oportunistas,
variaciones en la glicemia y en el perfil lipídico, aumento
de la tensión arterial, hiperuricemia, hipertricosis e hipertrofia
gingival.
Recientemente se ha sospechado una asociación entre la úlcera
de Mooren y la infección por el virus de la hepatitis O, sobre
todo en pacientes con afectación bilateral progresiva que no
responden a ningún tipo de terapia (3).
Parece ser que el tratamiento con interferón en estos casos
produce una mejoría significativa de la inflamación
corneal (4). Los cuatro casos estudiados en este trabajo resultaron,
sin embargo, negativos para el virus de la hepatitis C.
La úlcera de Mooren es una enfermedad crónica, progresiva,
que puede conducir, especialmente en su forma bilateral, a la perforación
corneal y a una pérdida visual importante. La inmunosupresión
sistémica con dosis bajas de CyA resulta muy eficaz en la estabilización
de la evolución de la enfermedad. Además, es menos tóxica
y da lugar a una menor incidencia de linfomas en pacientes con enfermedad
ocular que en pacientes sometidos a transplante renal o hepático,
debido a la menor dosis utilizada (7). Todos estos motivos justificarían
la utilización de la CyA en el tratamiento de las úlceras
de Mooren que cursan de forma agresiva, generalmente bilateral, y
que no responden al tratamiento tópico convencional.
Una vez estabilizada la enfermedad activa, para mejorar la agudeza
visual, es ocasionalmente necesaria la realización de otros
tratamientos quirúrgicos asociados como la queratoplastia penetrante
(pendiente en el caso 4) o lamelar, o la queratectomía fototerapéutica
(PTK) con láser excimer en la córnea central.
Bibliografía
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7. Editorial. Cyclosporin and neoplasia. Lancet 1983;1:1083.
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